Doença Celíaca Refratária: quando a dieta sem glúten não é suficiente

A dieta isenta de glúten é o único tratamento comprovadamente eficaz para a doença celíaca e, para a maioria das pessoas, leva à melhora progressiva dos sintomas, das deficiências nutricionais e da lesão intestinal. Mas algumas continuam com sintomas, exames alterados ou sinais de má absorção mesmo após retirar o glúten.Nessas situações, é importante não concluir rapidamente que se trata de Doença Celíaca Refratária (DCR).

A causa mais comum de resposta incompleta é a exposição contínua — muitas vezes involuntária — ao glúten. Também podem existir outras condições associadas, como intolerância secundária à lactose, síndrome do intestino irritável, supercrescimento bacteriano, colite microscópica, insuficiência pancreática e doenças inflamatórias intestinais.

A DCR é rara, mas pode ser grave. Por isso, sintomas persistentes em uma pessoa celíaca merecem uma investigação estruturada, conduzida por gastroenterologista e nutricionista com experiência em doença celíaca.

 

 

O que é Doença Celíaca Refratária?

A Doença Celíaca Refratária é uma complicação rara caracterizada por sintomas persistentes ou recorrentes de má absorção e pela manutenção da atrofia vilositária — a lesão da mucosa do intestino delgado — apesar de uma dieta sem glúten estrita.

Em geral, a hipótese é considerada quando o quadro persiste após 6 a 12 meses de dieta, desde que tenham sido excluídos:

• Exposição intencional ou acidental ao glúten.
• Diagnóstico inicial incorreto de doença celíaca.
• Outras causas de sintomas ou atrofia vilositária.
• Linfoma T associado à enteropatia já estabelecido.

A definição não deve ser usada como sinônimo de “continuo passando mal mesmo sem glúten”. O diagnóstico requer avaliação especializada, incluindo revisão dos exames iniciais, auditoria nutricional, nova endoscopia com biópsias quando indicada e exclusão de doenças que podem imitar ou coexistir com a doença celíaca.

A diretriz da American Gastroenterological Association (AGA) recomenda confirmar o diagnóstico original, excluir ingestão persistente de glúten e realizar biópsias do intestino delgado para avaliar atrofia vilositária.

 

 

DCNR não é DCR

A  Doença Celíaca Não Responsiva (DCNR) é um termo mais amplo. Ela descreve a persistência ou o retorno de sintomas, alterações laboratoriais e/ou lesão intestinal depois do início da dieta sem glúten.

A pessoa pode não melhorar desde o começo ou melhorar inicialmente e voltar a piorar. Isso não significa, por si só, que tenha DCR.

Aspecto	Doença celíaca não responsiva	Doença celíaca refratária
O que é	Resposta clínica, laboratorial e/ou histológica incompleta à dieta sem glúten	Complicação rara da doença celíaca
Causa mais comum	Exposição persistente ou inadvertida ao glúten	Inflamação e atrofia vilositária persistentes apesar de dieta comprovadamente estrita
Frequência	Relativamente comum	Rara
Outras explicações	Diagnóstico equivocado, intolerâncias, SIBO, colite microscópica, insuficiência pancreática, infecções, medicamentos e distúrbios funcionais	Só é diagnosticada depois de excluir outras causas
Atrofia vilositária	Pode estar presente ou não	Deve persistir após investigação adequada
Conduta	Identificar e tratar a causa	Avaliação especializada, com classificação em DCR tipo 1 ou tipo 2

Uma revisão sistemática com meta-análise publicada em 2025 estimou que 22% das pessoas com doença celíaca podem apresentar DCNR. Entre elas, a exposição inadvertida ao glúten foi a causa mais frequente, identificada em 33% dos casos; distúrbios gastrointestinais funcionais, incluindo síndrome do intestino irritável, apareceram em 16%.

 

 

Qual é a prevalência da DCR?

A DCR verdadeira é muito menos comum do que a DCNR. Revisões e diretrizes costumam estimar que ela ocorra em menos de 1% das pessoas com doença celíaca, embora a estimativa possa variar conforme a população estudada e o critério diagnóstico utilizado.

Em termos práticos: sintomas persistentes após iniciar a dieta sem glúten são relativamente comuns; DCR confirmada é uma situação incomum. Isso reforça por que a investigação deve começar pela revisão do diagnóstico, da dieta e de possíveis condições associadas.

Na meta-análise de 2025, alterações pré-malignas ou malignas relacionadas à DCR tipo 2 foram identificadas em 7% das pessoas classificadas com doença celíaca não responsiva. Esse resultado se refere a uma população já selecionada por sintomas ou resposta incompleta à dieta e não representa a prevalência de DCR na população total de pessoas com doença celíaca.

 

 

Quais são os sintomas da DCR?

Não existe um sintoma que confirme DCR sozinho. O que chama atenção é a permanência ou piora dos sintomas, associada a sinais objetivos de má absorção, perda de proteínas e desnutrição.

Sintomas gastrointestinais

• Diarreia persistente ou recorrente, por vezes volumosa.
• Dor abdominal recorrente, contínua ou progressiva.
• Distensão abdominal, gases e desconforto após as refeições.
• Náuseas e, em alguns casos, vômitos.
• Esteatorreia: fezes volumosas, gordurosas, difíceis de eliminar ou com odor intenso.
• Redução do apetite.
• Perda de peso involuntária.

Sinais de má absorção e desnutrição

• Anemia por deficiência de ferro, folato e/ou vitamina B12.
• Cansaço intenso, fraqueza e menor tolerância ao esforço.
• Hipoalbuminemia, isto é, albumina baixa.
• Edema em pés, tornozelos ou pernas; em casos graves, ascite.
• Perda de massa muscular e sarcopenia.
• Deficiências de ferro, zinco, cobre, magnésio, selênio e vitaminas A, D, E e K.
• Osteopenia, osteoporose, dor óssea e maior risco de fraturas.
• Necessidade de suplementação intensiva, terapia nutricional enteral ou nutrição parenteral em casos graves.

A AGA destaca que a avaliação nutricional detalhada, incluindo macronutrientes, micronutrientes e albumina, é parte central do cuidado na DCR. Albumina baixa é um fator prognóstico independente.

Sintomas não gastrointestinais

Muitas manifestações não são exclusivas da DCR e podem ocorrer em doença celíaca ativa. Na DCR, podem persistir ou se intensificar em razão da inflamação, má absorção e deficiências nutricionais.

• Palidez, tontura, palpitações, cefaleia e falta de ar ao esforço, especialmente em contexto de anemia
• Neuropatia periférica: dormência, formigamento, ardor, dor ou sensação de choque em mãos e pés.
• Fraqueza muscular e câimbras.
• Dificuldade de concentração, “névoa mental” e lentificação cognitiva.
• Alterações de equilíbrio, marcha instável ou ataxia relacionada ao glúten.
• Alterações de humor, irritabilidade, ansiedade, sintomas depressivos e impacto na qualidade de vida.
• Aftas recorrentes, fissuras nos cantos dos lábios, queda de cabelo e unhas frágeis.
• Dermatite herpetiforme e outras manifestações de pele.
• Dores musculares, dor óssea, artralgia ou artrite.
• Alterações menstruais, amenorreia, infertilidade e outros efeitos reprodutivos associados à doença celíaca ativa.
• Elevação de enzimas hepáticas.
• Hematomas ou sangramentos fáceis em situações de deficiência de vitamina K.
• Eventos tromboembólicos, como trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, que exigem avaliação urgente.

 

 

Diferenças entre doença celíaca e DCR

A principal diferença não é a existência de um sintoma exclusivo, e sim a evolução do quadro. Na doença celíaca, a maioria das pessoas apresenta melhora após eliminar o glúten. Na DCR, os sintomas e a lesão intestinal persistem ou retornam mesmo com dieta rigorosa.

Aspecto	Doença celíaca	Doença celíaca refratária
Evolução com dieta sem glúten	Em geral, há melhora clínica e nutricional progressiva	Sintomas e lesão intestinal persistem ou retornam
Diarreia e dor abdominal	Podem ocorrer e tendem a melhorar	Podem persistir, ser mais intensas e acompanhar má absorção
Perda de peso	Pode existir no diagnóstico	Pode ser acentuada, involuntária e progressiva
Anemia e carências nutricionais	Podem ocorrer, mas tendem a melhorar com tratamento	Podem persistir, piorar ou envolver vários nutrientes
Albumina baixa e edema	Incomuns	Sugerem doença grave, sobretudo DCR tipo 2
Desnutrição e perda muscular	Podem ocorrer em doença ativa não tratada	Podem ser importantes e exigir suporte nutricional especializado
Risco de EATL	Baixo em doença tratada	Maior, especialmente na DCR tipo 2

Os sintomas isoladamente não diferenciam os dois quadros. A confirmação depende da revisão da dieta, dos exames laboratoriais, de biópsias e da exclusão de outras causas.

 

 

DCR tipo 1 e tipo 2

A DCR é classificada em dois tipos de acordo com o padrão dos linfócitos intraepiteliais — células do sistema imunológico presentes na mucosa intestinal.

Característica	DCR tipo 1	DCR tipo 2
Linfócitos intraepiteliais	Fenótipo usual, sem população aberrante clonal	População aberrante de linfócitos, geralmente clonal
Prognóstico	Comparativamente mais favorável	Mais grave, com maior risco de EATL
Resposta ao tratamento	Pode responder melhor a corticoides	Pode ser mais difícil de controlar
Cuidado necessário	Gastroenterologia, nutrição e patologia especializada	Gastroenterologia, nutrição, patologia/hematopatologia e hematologia-oncologia

Para diferenciar os tipos, a AGA recomenda citometria de fluxo, imuno-histoquímica e estudos de rearranjo do receptor de células T. A interpretação deve envolver hematopatologista experiente.

Uma pesquisa de coorte publicada em 2023 mostrou que a DCR-2 apresentou diarreia com maior frequência que a DCR-1, 83% versus 64%; anemia, 61% versus 50%; e hipoalbuminemia, 70% versus 21%. A necessidade de nutrição parenteral também foi mais comum na DCR-2, 48% versus 7%.

 

 

Sinais de alerta

A pessoa com doença celíaca deve procurar avaliação médica rápida se apresentar:

• Perda de peso acelerada ou importante.
• Edema novo ou crescente.
• Anemia importante ou em piora.
• Fraqueza intensa, desmaios ou queda acentuada da capacidade funcional.
• Febre persistente sem explicação.
• Sudorese noturna intensa.
• Dor abdominal nova, forte ou progressiva.
• Sangramento digestivo, fezes pretas ou sangue nas fezes.
• Vômitos persistentes, distensão acentuada ou sinais de obstrução intestinal.
• Dor abdominal intensa com suspeita de abdome agudo.
• Trombose venosa, embolia pulmonar ou falta de ar súbita.

Na DCR, especialmente no tipo 2, esses achados exigem investigação rápida de desnutrição grave, jejunoileíte ulcerativa e linfoma T associado à enteropatia.

 

 

Como é feita a investigação médica?

A investigação da DCNR e da suspeita de DCR deve ser feita por etapas. Não se trata apenas de buscar “glúten escondido”: é necessário confirmar o diagnóstico original, avaliar a adesão alimentar sem culpabilizar a pessoa, identificar carências e excluir condições associadas.

Revisão do diagnóstico inicial

O gastroenterologista deve revisar:

• Sorologia realizada antes da dieta sem glúten.
• Dosagem de IgA total e testes alternativos quando há deficiência de IgA.
• Endoscopia, laudos e lâminas das biópsias iniciais, quando disponíveis.
• Se havia consumo habitual de glúten na época dos exames.
• HLA-DQ2/DQ8 em situações selecionadas: a ausência desses marcadores torna a doença celíaca improvável, mas sua presença isolada não confirma o diagnóstico.

Auditoria da dieta sem glúten

A revisão com nutricionista experiente em doença celíaca é essencial. A consulta deve abordar:

• Ingredientes, rótulos e marcas consumidas.
• Risco de contaminação cruzada em utensílios, superfícies, torradeira, peneiras, esponjas e tábuas.
• Alimentação em restaurantes, trabalho, escola, viagens e casas de familiares.
• Medicamentos, suplementos, produtos manipulados e cosméticos orais.
• Aveia, alimentos a granel, bebidas e suplementos proteicos.

A sorologia pode auxiliar no acompanhamento, mas anticorpos negativos não comprovam cicatrização do intestino nem excluem exposições pontuais ao glúten. Em casos selecionados, a pesquisa de peptídeos imunogênicos do glúten em urina ou fezes pode complementar a avaliação de exposição recente.

Avaliação nutricional e laboratorial

Dependendo dos sintomas e da gravidade, o médico pode solicitar hemograma, ferritina, ferro e saturação de transferrina, folato, vitamina B12, albumina, eletrólitos, função hepática, cálcio, fósforo, magnésio, zinco, cobre e vitamina D.

A densitometria óssea pode ser indicada conforme fatores de risco e tempo de doença ativa.

Anemia persistente, perda de peso, diarreia importante, albumina baixa, edema e deficiência de múltiplos nutrientes são achados que justificam investigação mais rápida.

Busca por outras causas

Depois de excluir exposição contínua ao glúten, devem ser avaliadas outras explicações para os sintomas. Entre elas:

• Síndrome do intestino irritável e outros distúrbios da interação intestino-cérebro.
• Intolerância secundária à lactose, frutose e outros FODMAPs.
• Supercrescimento bacteriano do intestino delgado.
• Colite microscópica.
• Insuficiência pancreática exócrina.
• Doença inflamatória intestinal.
• Giardíase e outras infecções, conforme o contexto.
• Doenças da tireoide e outras condições autoimunes.
• Enteropatia induzida por medicamentos.
• Imunodeficiência comum variável e enteropatia autoimune.

A AGA recomenda avaliação sistemática dessas condições após excluir ingestão persistente de glúten.

Endoscopia, biópsias e exames especializados

Em pessoas com sintomas persistentes relevantes, sinais de má absorção, perda de peso, anemia, albumina baixa ou suspeita de DCR, pode ser indicada nova endoscopia com múltiplas biópsias do bulbo e duodeno distal.

Se a atrofia vilositária persistir e outras causas forem excluídas, a investigação pode incluir:

• Revisão das biópsias por patologista gastrointestinal.
• Imuno-histoquímica.
• Citometria de fluxo dos linfócitos intraepiteliais.
• Estudo de clonabilidade do receptor de células T.
• Cápsula endoscópica.
• Enterografia por tomografia ou ressonância.
• Enteroscopia em casos selecionados.

Na DCR-2, a AGA recomenda investigar jejunoileíte ulcerativa e EATL com cápsula endoscópica e enterografia por tomografia ou ressonância já no momento do diagnóstico.

 

 

SIBO pode coexistir com a doença celíaca refratária?

O supercrescimento bacteriano do intestino delgado, conhecido pela sigla SIBO, é uma possível causa de gases, distensão abdominal, dor, diarreia, alteração do hábito intestinal e má absorção que pode coexistir com a doença celíaca.

Por isso, quando os sintomas persistem apesar de uma dieta sem glúten rigorosa, SIBO deve entrar na investigação junto a outras causas, como exposição inadvertida ao glúten, síndrome do intestino irritável, intolerâncias alimentares, colite microscópica e insuficiência pancreática. Ele não confirma, por si só, doença celíaca refratária e não deve ser confundido com ela.

Um estudo retrospectivo da Mayo Clinic, com 256 pessoas com doença celíaca submetidas à cultura de aspirado intestinal, encontrou SIBO com maior frequência entre aquelas com doença celíaca refratária; porém, a presença de SIBO não se associou à pontuação de Marsh, isto é, não acompanhou a intensidade da lesão intestinal observada na biópsia.

Situação	Como interpretar
Sintomas persistentes na dieta sem glúten	Exigem investigação sistemática; não significam automaticamente doença celíaca refratária
SIBO positivo	Pode contribuir para sintomas e má absorção, mas não prova que a doença celíaca seja refratária
Atrofia vilositária persistente	Requer avaliação especializada, revisão rigorosa da dieta e exclusão de diagnósticos coexistentes
Doença celíaca refratária	Diagnóstico raro, confirmado após exclusão de exposição ao glúten e de outras causas de persistência dos sintomas e/ou da lesão intestinal

SIBO pode ser mais frequente em pessoas com doença celíaca e sintomas persistentes, particularmente nos casos complexos, mas não substitui a investigação das demais causas de doença celíaca não responsiva.

 

 

Quais profissionais devem acompanhar?

O gastroenterologista com experiência em doença celíaca, intestino delgado ou síndromes de má absorção deve coordenar a investigação. A DCR, principalmente a DCR-2, pede cuidado multidisciplinar.

Profissional	Papel no cuidado
Gastroenterologista	Confirma o diagnóstico, investiga DCNR e DCR, solicita endoscopia e acompanha o tratamento
Nutricionista experiente em doença celíaca	Revisa a dieta, identifica riscos de contaminação cruzada, corrige carências e organiza recuperação nutricional
Patologista gastrointestinal/hematopatologista	Reavalia biópsias e caracteriza os linfócitos intraepiteliais
Hematologista/oncologista	Fundamental quando há DCR-2, células aberrantes ou suspeita de EATL
Equipe de nutrição clínica	Importante em desnutrição grave, hipoalbuminemia ou necessidade de nutrição enteral/parenteral
Radiologista especializado em abdome	Apoia a investigação de ulcerações, massas, linfonodos e complicações do intestino delgado
Endocrinologista	Pode acompanhar osteoporose e doenças autoimunes associadas
Psicólogo ou psiquiatra	Pode apoiar o impacto emocional e social da doença crônica, sem reduzir sintomas físicos a causas psicológicas

 

 

Tratamentos disponíveis para DCR-1 e DCR-2

Não há tratamento único que resolva todos os casos de DCR. A escolha depende do subtipo, da extensão da lesão intestinal, do estado nutricional, da resposta a tratamentos anteriores e da presença ou não de complicações.

A base do cuidado em ambos os tipos inclui:

• Dieta sem glúten rigorosa, revisada por nutricionista.
• Correção de deficiências de ferro, folato, B12, vitamina D, cálcio, zinco, cobre e outros nutrientes identificados.
• Monitoramento de peso, massa muscular, albumina, eletrólitos e hidratação.
• Suplementação oral, nutrição enteral ou nutrição parenteral quando necessário.
• Avaliação de jejunoileíte ulcerativa e EATL, especialmente na DCR-2.
• Prevenção e acompanhamento dos efeitos adversos de corticoides e imunossupressores.

DCR tipo 1

A budesonida em cápsula aberta é a principal opção de primeira linha em diretrizes especializadas. A formulação é usada de modo a aumentar o contato do medicamento com a mucosa do intestino delgado.

Prednisona pode ser considerada quando budesonida não está disponível, não é tolerada ou em situações de maior gravidade.

Em casos selecionados, medicamentos imunomoduladores, como azatioprina, podem ser considerados sob acompanhamento especializado, geralmente após avaliação cuidadosa do subtipo e exclusão de DCR-2 ou EATL.

DCR tipo 2

A DCR-2 deve ser acompanhada conjuntamente por gastroenterologia, nutrição, patologia/hematopatologia e hematologia-oncologia.

Corticoides, especialmente budesonida em cápsula aberta, podem ser utilizados em casos leves a moderados e sem EATL detectado. Em doença progressiva ou de alto risco, alguns centros especializados podem avaliar tratamentos como cladribina ou fludarabina. Em situações selecionadas, o transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas pode ser discutido.

Terapias emergentes, incluindo inibidores de JAK, permanecem restritas a casos selecionados e pesquisa clínica. Se houver EATL confirmado, o tratamento deve seguir protocolo onco-hematológico para linfoma — não apenas o manejo da DCR.

A AGA recomenda corticosteroides, mais frequentemente budesonida em cápsula aberta ou prednisona quando a budesonida não está disponível, como terapia de primeira linha para DCR-1 e DCR-2. Pessoas que não respondem devem ser encaminhadas para serviços experientes e, quando possível, consideradas para estudos clínicos.

 

 

Risco de morte e prognóstico

A DCR pode elevar o risco de morte, principalmente na DCR-2. As causas incluem desnutrição grave, insuficiência intestinal, infecções, complicações intestinais e progressão para EATL.

Em estudos de centros especializados, DCR-1 e DCR-2 apresentaram prognósticos diferentes. A DCR-2 teve maior gravidade clínica e mais mortes em acompanhamento prolongado. Na coorte publicada em 2023, dez pessoas com DCR-2 morreram, quatro por progressão de linfoma; a extensão da atrofia no intestino delgado se associou a hipoalbuminemia e mortalidade.

Esses números não devem ser usados para prever o que acontecerá com uma pessoa específica. Prognóstico individual depende de idade, estado nutricional, albumina, extensão da atrofia, presença de linfócitos aberrantes, resposta à terapia e existência de EATL.

 

 

Conclusão

A Doença Celíaca Refratária é rara, mas exige atenção porque pode comprometer gravemente a nutrição, a qualidade de vida e, principalmente na DCR-2, aumentar o risco de complicações linfoproliferativas.

No entanto, a maior parte das pessoas que continua sintomática após iniciar a dieta sem glúten não tem DCR. Antes de considerar refratariedade, é necessário revisar o diagnóstico original, fazer uma auditoria detalhada da dieta, investigar contaminação cruzada e procurar condições associadas que podem explicar a persistência dos sintomas.

A dieta sem glúten continua indispensável, mas não deve ser a única resposta para quem segue adoecendo. Perda de peso, anemia persistente, albumina baixa, edema, diarreia importante, desnutrição e atrofia vilositária mantida exigem investigação estruturada com gastroenterologista, nutricionista e, quando necessário, equipe de patologia, hematologia e oncologia.

A mensagem central é simples: sintomas persistentes não devem ser normalizados nem atribuídos automaticamente a “falhas na dieta”. Eles merecem avaliação cuidadosa, sem culpabilização, para que a causa seja identificada e tratada.

 

 

Referências científicas e fontes

1. Green PHR, et al. AGA Clinical Practice Update on Management of Refractory Celiac Disease: Expert Review. Gastroenterology. 2022;163(5):1461-1469. PMID: 36137844.
2. Aggarwal N, et al. Prevalence and etiologies of non-responsive celiac disease: A systematic review and meta-analysis. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2025;40(1):101-107. PMID: 39557631.
3. Elli L, et al. Clinical features of type 1 and 2 refractory celiac disease: Results from a large cohort over a decade. Digestive and Liver Disease. 2023;55(2):235-242. PMID: 36096991.
4. Scarmozzino F, et al. Refractory celiac disease and its mimickers: a review on pathogenesis, clinical-pathological features and therapeutic challenges. Frontiers in Oncology. 2023;13:1273305. PMID: 38023263.
5. Al-Toma A, et al. European Society for the Study of Coeliac Disease guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United European Gastroenterology Journal. 2019;7(5):583-613. PMID: 31210940.
6. Al-Toma A, et al. European Society for the Study of Coeliac Disease 2025 Updated Guidelines on the Diagnosis and Management of Coeliac Disease in Adults — Part 2: Management, Follow-up, and Complex Disease Courses. United European Gastroenterology Journal. 2026.
7. Refractory Celiac Disease: Nutritional Failure, Immune Dysregulation, and Lymphomagenesis – PubMed

8. Small intestinal bacterial overgrowth is common in celiac disease but is not associated with Marsh score – DOI: https://doi.org/10.1038/s44355-026-00059-x – Mayo Clinic

 

Este conteúdo tem caráter exclusivamente educativo e informativo. As informações apresentadas não substituem consulta médica, diagnóstico clínico ou orientação nutricional individualizada. Esta matéria foi elaborada com base em artigos científicos indexados no PubMed e outros artigos científicos, além de diretrizes internacionais e revisões de alto nível de evidência. O Eu Celíaca não recebe patrocínio de laboratórios, indústria farmacêutica ou fabricantes de produtos sem glúten. Eu Celíaca©. Todos os direitos reservados. Reprodução parcial ou total permitida somente com citação da fonte e link para o conteúdo original.